导读聚焦
本期导读聚焦于饮食干预-肠道菌群-代谢与糖尿病、衰老、免疫：
在糖尿病研究领域，Cell Metabolism一文指出含糖饮料摄入会改变肠道菌群，影响循环代谢物，进而关联糖尿病风险；来自Nature Communications的两项研究分别表明，短链脂肪酸HAMSAB饮食干预也可重塑黏膜稳态和代谢组，延缓糖尿病进程，而富含豆类的饮食可通过肠道微生物群改善糖尿病前期代谢健康；Nature Medicine揭示与血糖控制受损相关的微生物组-代谢组动态变化。
在饮食限制方面，吃的更少却更强的证据：Science Advances一项研究发现限时进食能调节脂肪代谢，提升运动耐力；Cell Metabolism一文表明间歇性禁食通过限制色氨酸和血清素的中枢可用性，增强雄性小鼠的性行为。
在另外两项微生物宿主互作研究中，Nature Microbiology研究通过代谢建模发现小鼠宿主-微生物组代谢相互作用随衰老下降；Cell Reports Medicine研究指出微生物群产生的免疫调节胆汁酸代谢物对控制中枢神经系统自身免疫具有重要作用。
导读目录
1.Cell Metabolism | 含糖饮料摄入、肠道微生物群、循环代谢物与美国拉美裔成年人糖尿病风险的关联研究
2.Cell Metabolism | 限时进食通过脂肪细胞AMPKα2信号调节脂肪-肌肉交互作用提升运动耐力
3.Nature Medicine | 与血糖控制受损以及对生活方式改变的反应相关的微生物组-代谢组动态变化量
4.Nature Microbiology | 代谢建模揭示了小鼠宿主-微生物组代谢相互作用随衰老的下降
5.Nature Communications | 短链脂肪酸生物疗法通过重塑黏膜稳态和代谢组延缓人源化无菌小鼠糖尿病进程
6.Nature Communications | 富含豆类的饮食通过肠道微生物群介导改善糖尿病前期代谢健康
7.Cell Metabolism | 间歇性禁食通过限制色氨酸和血清素的中枢可用性从而增强性行为
8.Cell Reports Medicine | 微生物群产生的免疫调节胆汁酸代谢物控制中枢神经系统自身免疫
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01. Cell Metabolism | 含糖饮料摄入、肠道微生物群、循环代谢物与美国拉美裔成年人糖尿病风险的关联研究
高含糖饮料（SSB）摄入与糖尿病风险增加有关。越来越多的证据显示，肠道微生物群及其相关代谢物在这一关联中可能发挥着关键作用。本研究旨在利用西班牙裔社区健康研究 / 拉丁裔研究（HCHS/SOL）数据，探究SSB摄入相关的肠道微生物特征、循环代谢物，以及它们与代谢特征和糖尿病风险的关联。
①主要实验方法：研究对象为16415名18-74岁的西班牙裔/拉丁裔成年人，通过24小时饮食回忆评估SSB摄入。采用宏基因组测序方法，检测参与者粪便样本中的肠道微生物群落组成。基于液相色谱-质谱平台的非靶向代谢组学技术，分析部分参与者的血清代谢物组成。采用多种统计分析方法，例如微生物组差异分析（ANCOMBC）确定与SSB摄入相关的肠道微生物物种，加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别代谢物模块等。
②主要实验结果：SSB 摄入与9种肠道微生物物种的丰度改变有关，其中包括短链脂肪酸产生菌丰度降低，而利用果糖和葡萄糖的细菌丰度增加。173种血清代谢物与肠道菌群相关，其中56种血清代谢物也与SSB 摄入相关。较高的甘油磷脂和支链氨基酸（BCAA）衍生物水平与较差的代谢特征和更高的糖尿病风险相关，而较高的芳香族氨基酸（AAA）衍生物水平则与较好的代谢特征相关。
③在平均10.5年的随访中，916名参与者患糖尿病，BCAA 衍生物等模块与糖尿病风险显著相关。
参考文献
Zhang Y, et al . Sugar-sweetened beverage intake, gut microbiota, circulating metabolites, and diabetes risk in Hispanic Community Health Study/Study of Latinos. Cell Metab. 2025
02. Cell Metabolism | 限时进食通过脂肪细胞AMPKα2信号调节脂肪-肌肉交互作用提升运动耐力
运动耐力受多器官系统协同影响，且与昼夜节律、进食节奏密切相关。过往研究发现，夜间限时进食（NRF）和日间限时进食（DRF）对能量代谢和运动表现有不同影响，其中DRF可增强小鼠运动耐力。然而，脂肪细胞在这些过程中的具体调控机制尚不明确。本文运用蛋白质组、磷酸化修饰组、代谢组、脂质组的多组学分析，研究DRF对小鼠性腺白色脂肪组织（GWAT）的影响，旨在揭示脂肪细胞在昼夜节律调节运动代谢中的作用机制。
①DRF引发蛋白质组和脂质组的新节律：蛋白质组学发现，DRF和NRF分别使小鼠GWAT中281种和513种蛋白质呈现昼夜节律性变化，其中DRF使80.4%的节律性蛋白质展现出了全新的昼夜节律变化。DRF显著改变了中性脂类的昼夜分布，共发现了110种节律性脂质，绝大多数DRF脂质在时间点ZT0和ZT12左右达到峰值。
②脂肪细胞AMPKα2信号通路被诱导：磷酸化蛋白质组学发现，DRF显著上调了AMPKα2信号通路活性。这表明AMPKα2信号通路与进食节律紧密相关，在脂肪细胞代谢调节中起重要作用。
③脂肪细胞AMPKα2影响代谢组和运动耐力：通过构建脂肪细胞Prkaa2基因敲低小鼠模型，发现敲低后小鼠运动耐力下降。血清代谢组学表明，琥珀酸、乳酸等代谢物的节律受到影响。同时，GWAT脂质组也发生变化，FFA和TAGs的昼夜差异减弱，总酰基辅酶A含量增加。
④对肌肉时钟和运动表现的影响：脂肪细胞AMPKα2缺乏会损害DRF期间的骨骼肌生物钟的功能，降低肌肉中Bmal1和PGC-1α的节律性表达。给予AMPK激活剂C29实验表明，在ZT12时激活脂肪细胞AMPKα2信号可增强小鼠运动耐力和肌肉功能，且该效果依赖于脂肪细胞Prkaa2。
参考文献
Chen J, et a. Dietary timing enhances exercise by modulating fat-muscle crosstalk via adipocyte AMPKα2 signaling. Cell Metab. 2025
03. Nature Medicine | 与血糖控制受损以及对生活方式改变的反应相关的微生物组-代谢组动态变化量
2型糖尿病（T2D）是一种受遗传和环境因素的共同影响的复杂疾病，肠道微生物组在其中扮演着重要角色。近年来，研究发现T2D和糖尿病前期存在不同的病理生理亚组，这促使人们探索个性化的风险因素。本研究通过在两个瑞典队列（共1,167人）中进行代谢组学分析，主要研究了2型糖尿病（T2D）与肠道微生物组和代谢组之间的动态关联，以及生活方式改变对这些关联的影响，表明“微生物组-代谢组”轴是T2D管理的可调节靶点。
①血糖控制受损相关的代谢物与肠道微生物组的关联：利用代谢组学技术，检测两个瑞典队列参与者的血液代谢物，结合肠道微生物组分析，通过GBDT（梯度提升决策树）算法识别出超过500种与血糖控制受损相关的血液代谢物，其中约三分之一与肠道微生物组的改变有关，表明肠道微生物组与代谢组之间的相互作用可能影响血糖稳态，进而介导T2D的发生。
②肠道微生物与代谢物之间的潜在相互作用：通过机器学习方法（如GBDT和随机森林）和SHAP值评估不同特征对代谢物水平的影响，构建动态网络分析微生物与代谢物之间的相互作用。发现一些特定的微生物（Hominifimenecus microfluidus和Blautia wexlerae）通过马尿酸相互作用，可能在血糖控制受损中起重要作用。
③生活方式改变对代谢物的影响：对肥胖和T2D患者进行为期14天低碳水化合物、高蛋白和高不饱和脂肪酸饮食干预，以及对健康年轻男性进行急性运动干预，发现短期生活方式改变可调节与微生物组相关的代谢物，表明饮食和运动干预可改善与血糖控制受损相关的代谢物水平。
④与血糖控制受损相关的分子标志物：通过统计分析（如Wilcoxon秩和检验、逻辑回归分析）评估代谢物与血糖控制受损之间的关联，识别出502种相关代谢物，这些代谢物在糖尿病前期和T2D亚组中差异显著，且与心血管疾病存在代谢重叠，可能作为评估生活方式干预对代谢健康影响的生物标志物或治疗靶点。
参考文献
Wu, H., Lv, B., Zhi, L., et al. Microbiome–metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes. Nature Medicine. 2025
04. Nature Microbiology | 代谢建模揭示了小鼠宿主-微生物组代谢相互作用随衰老的下降
衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着多种生理功能的下降，如免疫系统功能减弱、代谢能力降低和细胞修复能力减退等。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物组与宿主的衰老过程密切相关。然而，目前对于微生物组如何影响宿主衰老的具体分子机制仍不清楚。本研究旨在通过多组学分析和代谢建模的方法，深入探讨衰老过程中宿主与肠道微生物组之间的代谢相互作用，揭示微生物组在宿主衰老中的作用机制。
①通过基因组学、转录组学和代谢组学分析，结合代谢建模，研究发现宿主与肠道微生物组在衰老过程中的代谢相互作用显著下降。随着小鼠年龄增长，微生物组的代谢活动减弱，微生物间的有益互作减少，宿主的关键代谢通路（如核苷酸代谢）也显著下调，这些变化与系统性炎症水平升高相关。
②采用相关性分析方法，发现宿主的免疫过程、线粒体功能和染色质修饰等过程与微生物组产生的代谢物（如D-半乳糖和亮氨酸）密切相关。这种相关性在结肠、肝脏和大脑中均有体现，表明微生物组与宿主多个组织的代谢和功能存在广泛联系。
③通过代谢建模和生态关系建模，构建宿主与微生物组的整合代谢模型，揭示衰老相关的微生物组变化导致宿主代谢模块失调。例如，衰老抑制的代谢模块在所有组织中更依赖于微生物组，涉及脂肪酸氧化、N-糖苷合成和鞘脂代谢等关键过程，这些过程对细胞稳态至关重要。
④利用独立的代谢组学队列验证方法，分析小鼠粪便样本中的代谢物浓度变化，发现衰老相关的微生物组代谢活动下降导致宿主代谢物的积累和消耗变化。例如，宿主产生的核苷酸前体（如尿嘧啶）随年龄积累，而微生物组产生的代谢物（如腺苷、2-脱氧胞苷和尿苷）随年龄减少。
参考文献
Best, L., Dost, T., Esser, D., et al. Metabolic modelling reveals the aging-associated decline of host–microbiome metabolic interactions in mice. Nature Microbiology. 2025
05. Nature Communications | 短链脂肪酸生物疗法通过重塑黏膜稳态和代谢组延缓人源化无菌小鼠糖尿病进程
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性代谢疾病，与肠道微生态失衡密切相关，现有干预手段难以有效逆转疾病进程。短链脂肪酸（SCFA）作为肠道菌群代谢产物，在调节黏膜免疫及代谢稳态中扮演关键角色。本研究聚焦SCFA生物疗法乙酰化和丁基化高直链玉米淀粉（HAMSAB），发现其可通过重塑肠道蛋白组、优化黏膜屏障功能及调控代谢组，显著延缓T1D进展，为代谢性疾病的微生态干预提供了新范式。
①首先通过蛋白质组学技术解析SCFA干预对T1D患者肠道蛋白组的重塑效应。对21例接受6周HAMSAB干预的T1D患者粪便样本分析发现，治疗显著改变了159种肠道蛋白的表达模式，其中53种蛋白在FDR矫正后呈现统计学差异。功能富集分析揭示，差异蛋白主要参与细胞氧化还原稳态维持、上皮细胞分化调控及先天免疫应答等生物过程。
②接下来利用代谢组学手段阐释SCFA的代谢调控机制。粪便及血浆代谢谱分析表明，HAMSAB干预后精氨酸-谷氨酸代谢轴、嘌呤核苷酸循环及色氨酸-犬尿氨酸通路发生显著重塑。关键代谢物吲哚乳酸、黄尿酸水平与血糖控制指标呈负相关，表明SCFA通过调节氨基酸代谢及色氨酸分解代谢改善宿主代谢稳态。
③为进一步验证因果关系，构建人源化无菌NOD小鼠模型进行粪菌移植实验。将SCFA应答者/非应答者的干预前后粪菌移植给无菌小鼠后，应答者粪菌显著延缓受体鼠的糖尿病发病（发病率降低62%，发病中位时间延长4周）。应答者粪菌移植小鼠呈现丁酸盐水平升高、黏膜IgA分泌增强及B细胞活化抑制现象，肠道屏障功能指标（如occludin蛋白表达）同步改善，证实SCFA通过增强黏膜免疫耐受发挥保护作用。
④最后通过体外实验揭示SCFA的免疫代谢调控网络。HAMSAB处理可浓度依赖性抑制树突细胞IL-12/IL-23分泌，促进调节性B细胞（Breg）分化。代谢通量分析发现，SCFA通过激活AMPK-ACC信号轴，抑制糖酵解途径关键酶HK2活性，重塑CD4+ T细胞代谢需求，使其向Foxp3+Treg方向分化。添加代谢中间体α-KG可部分逆转SCFA对T细胞分化的调控效应，表明代谢重编程是其核心作用机制。
参考文献
Tillett BJ, Dwiyanto J, Secombe KR, et al. SCFA biotherapy delays diabetes in humanized gnotobiotic mice by remodeling mucosal homeostasis and metabolome. Nat Commun. 2025
06. Nature Communications | 富含豆类的饮食通过肠道微生物群介导改善糖尿病前期代谢健康
糖尿病前期（prediabetes）是进展为2型糖尿病的关键过渡阶段，其病理特征以胰岛素抵抗和代谢稳态失衡为核心，肠道菌群介导的代谢重塑有可能干预这个过程。本研究聚焦富含豆类的多成分干预饮食（legume-enriched diet），通过16周随机对照试验（RCT）发现，该饮食模式在热量限制背景下，通过优化肠道菌群结构、调节代谢物谱系显著改善糖尿病前期人群的代谢健康。
①研究纳入127例中国糖尿病前期患者，随机分为干预组（IG）和对照组（CG）。IG组每日两餐替换为含100g熟豆的低GI复合餐（含抗性淀粉、混合香料及冷榨植物油），CG组则采用鸡肉配中/高GI主食的标准控热量餐，两组均实施5%体重减量的热量限制。临床指标监测显示，干预后两组在糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FG）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）上均获显著改善，但IG组在LDL-C、总胆固醇及HbA1c降幅上显著优于CG组，提示豆类干预在代谢指标优化方面具有更强效应。
②在肠道菌群及相关代谢物方面，首先利用宏基因组测序，揭示IG组肠道菌群发生功能性重塑，表现为丁酸生产菌Eubacterium rectale和Roseburia faecis显著富集，而条件致病菌Ruminococcus和Bacteroides属被有效抑制。随后的代谢组学分析显示，IG组粪便短链脂肪酸（SCFA）池增加，其中丁酸和丙酸贡献显著；此外，血浆代谢谱发现支链氨基酸（BCAA）和芳香族氨基酸（AAA）下调，提示代谢性炎症的缓解。
③在机制方面，中介效应分析阐明了”饮食-菌群-代谢-临床”的级联效应路径：豆类来源的抗性淀粉通过促进Eubacterium rectale定植，增强丁酸生产，后者激活结肠GPR43受体，进而抑制脂肪组织巨噬细胞M1极化，改善胰岛素敏感性。此外，代谢组学揭示的色氨酸-犬尿氨酸通路抑制，表现为犬尿氨酸/色氨酸比值下降，提示肠道屏障功能的修复可能参与代谢获益。
参考文献
Wu X, Tjahyo AS, Volchanskaya VSB, et al. A legume-enriched diet improves metabolic health in prediabetes mediated through gut microbiome: a randomized controlled trial. Nat Commun. 2025
07. Cell Metabolism | 间歇性禁食通过限制色氨酸和血清素的中枢可用性从而增强性行为
随着年龄增长，生殖能力下降并非女性独有，男性同样也会出现这种问题，衰老不仅引发男性内分泌系统、睾丸、精子数量和质量等生理变化，还影响性功能和性行为调控能力的减退，导致老年男性性欲下降。本研究以雄性 C57BL/6J 小鼠为对象，发现间歇性禁食（IF）虽对雄性小鼠传统生殖指标（精子质量、内分泌功能等）无改善，但可通过调节降低色氨酸和中枢血清素水平，增强其性行为表现，进而预防衰老相关的生育能力下降，为改善男性生殖健康和治疗性欲减退相关疾病提供了新的饮食干预思路。
①通过对IF和常规喂养（AL）的雄性小鼠进行生育力测试，结果发现，24个月龄的AL组仅有38%的雄性小鼠成功繁殖后代，而IF组的雄性小鼠成功繁殖率为83%。进一步通过RNA-seq分析发现，IF对睾丸衰老相关转录组变化的总体影响有限，对精子中衰老相关的DNA甲基化变化也没有显著明显影响。
②通过交配实验以及药理学验证，发现IF抑制了血清素水平的升高，表明IF可能通过减弱血清素对雄性性行为的抑制作用来促进交配行为。
③通过用15N标记Trp的饲料喂养IF或AL小鼠，收集骨骼肌组织进行质谱分析，结果发现IF小鼠中15N-Trp标记肽的比例增加，进一步说明骨骼肌中色氨酸的掺入增加可能有助于降低IF小鼠的血浆色氨酸浓度。
④对自由进食小鼠的血浆样本进行代谢组学分析发现，衰老过程中血浆中Trp浓度的升高与氨基酸代谢的广泛变化相关，提示色氨酸水平变化可能是衰老过程中的一种系统性代谢特征。
参考文献
Xie K, Wang C, Scifo E, et al. Intermittent fasting boosts sexual behavior by limiting the central availability of tryptophan and serotonin. Cell Metabolism. 2025
08. Cell Reports Medicine | 微生物群产生的免疫调节胆汁酸代谢物控制中枢神经系统自身免疫
多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统炎症性疾病，由自身免疫介导的髓鞘破坏导致神经功能丧失和进行性残疾。共生肠道微生物群在MS等肠外自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用，然而，具体的机制尚不清楚。本研究发现给药DCA（脱氧胆酸）/LCA（石胆酸）能够抑制自身免疫性脑脊髓炎（EAE），揭示了免疫调节 BAMs （次级胆汁酸代谢物）在预防中枢神经系统 （CNS） 自身免疫方面的关键作用。
①通过宏基因组测序研究MS患者与健康对照（HCs）的共生肠道微生物群，结果发现有1886种细菌分类单元在RRMS（复发缓解型MS）患者和HCs之间差异显著，RRMS患者中能够产生次级BAMs的细菌（如Bifidobacterium longum、Bifidobacterium pseudocatenulatum和Christensenella minuta）的相对丰度显著降低，且这些细菌具有免疫调节功能，能够减轻炎症。
②通过代谢组学分析发现，RRMS患者粪便中的免疫调节作用的次级胆汁酸代谢物DCA的浓度显著降低，而其他次级BAMs（如甘胆酸、牛磺胆酸、石胆酸等）的浓度没有显著变化。
③通过流式细胞术和相关性分析发现，RRMS患者PBMCs（外周血单个核细胞）中效应Th17细胞的比例显著增加，且Th17细胞比例与肠道DCA浓度呈负相关。体外实验进一步发现，DCA对Th17细胞分化有抑制作用。
④通过小鼠模型进一步验证了DCA/LCA补充剂能减轻EAE疾病症状，机制上表现为肠道调节性T细胞（Treg）比例升高，Th17与Th1细胞比例下降，从而改善免疫平衡状态，抑制自身免疫反应。
参考文献
Antonini Cencicchio M, Montini F, Palmieri V, et al. Microbiota-produced immune regulatory bile acid metabolites control central nervous system autoimmunity. Cell Rep Med. 2025